Da quel che mi risulta la parola "anemia" entrò per la prima volta nell'uso medico nel 1829 per descrivere diverse condizioni in cui sembra esserci una carenza di sangue, o per lo meno di quella particolare sostanza che tinge di rosso il sangue, cosicché il paziente assume una colorazione insolitamente pallida.
Questa sostanza colorante rossa è chiamata "emoglobina" ed è contenuta nei globuli rossi. L'emoglobina contiene atomi di ferro, ma si tratta di atomi non facilmente reperibili nelle sostanze alimentari; per fortuna il nostro corpo conserva piuttosto bene il ferro, per cui in generale non ci sono problemi. Se però un individuo perde del sangue, o per un incidente o per l'intervento di un premuroso nemico, recuperare questo ferro può non essere tanto facile.
Questo problema colpisce in particolare le donne giovani a causa della perdita mensile di sangue dovuta alle mestruazioni. Sono appunto loro le pazienti che soffrono più spesso di "anemia sideropenica", cioè dovuta a carenza di ferro.
Esistono tuttavia varie altre forme di anemia, dal momento che la produzione di globuli rossi può risultare insufficiente per una quantità di cause, anche quando l'apporto di ferro è adeguato. E alcune forme di anemia possono rivelarsi più pericolose di altre.
Tutto questo discorso ci porta a un medico inglese di nome Thomas Addison (1793-1860), il quale oggi è soprattutto ricordato per avere identificato nel 1855 una grave malattia caratterizzata dall'atrofia della corteccia della ghiandola surrenale. Questa malattia, dovuta a insufficienza di ormoni della corteccia surrenalica è chiamata ancor oggi "Morbo di Addison".
Addison, però, aveva già descritto in precedenza, nel 1849, una forma di anemia che appariva particolarmente grave e particolarmente resistente alle terapie. Per un certo periodo, anzi, una diagnosi del Morbo di Addison equivaleva a una sentenza di morte. Tutte le terapie si rivelavano inefficaci e il paziente invariabilmente moriva. Ecco perché questa forma di anemia venne chiamata anche "perniciosa", un aggettivo che deriva dal latino e che significa "mortale".
Finalmente, con l'arrivo del XX secolo, i medici scoprirono le vitamine (come ho già illustrato nei due articoli precedenti) e qualsiasi malattia di origine non infettiva divenne così sospetta. Si cominciò allora a cercare eventuali carenze dietetiche che potessero spiegare l'insorgenza dell'anemia perniciosa. Il primo passo avanti avvenne però per via indiretta.
Un medico americano, tale George Hoyt Whipple (1878-1976), si interessava soprattutto di pigmenti biliari, i quali sono composti che hanno origine dalla scomposizione dell'emoglobina.
La molecola di emoglobina contiene una parte non proteica chiamata eme, consistente in un ampio anello costituito da quattro anelli più piccoli con un atomo di ferro al centro. Il corpo, quando ne ha la necessità, si libera dell'eme, rompendo l'anello maggiore e liberando l'atomo di ferro che può essere così utilizzato. In quanto ai frammenti dell'anello spezzato, e cioè il pigmento biliare, questo viene eliminato.
Whipple pensò allora che avrebbe potuto comprendere meglio i pigmenti biliari se fosse riuscito a spiegare il meccanismo del ciclo vitale dell'emoglobina. Così nel 1917 cominciò a sottoporre a salasso alcuni cani fino a renderli fortemente anemici, per poi provare a sottoporli a vari tipi di dieta e vedere quale di esse era in grado di ricostituire più in fretta il normale conteggio dei globuli rossi.
In questo modo Whipple scoprì che una dieta in cui fosse preponderante il fegato era in grado di affrettare più di altre la ricostituzione dell'eme e dei globuli rossi. Col senno di poi, questo fatto certo non sorprende. Il fegato è la vera e propria fabbrica chimica del corpo, per cui è ricco di vitamine e minerali, ferro compreso. Perciò, se c'è qualche sostanza alimentare che può giovare dal punto di vista puramente nutrizionale, è evidente che questa è il fegato.

Whipple non stava compiendo nessuna ricerca sull'anemia perniciosa, ma qualcuno pensò che i risultati a cui era giunto potessero essere utili proprio in tal senso.
L'anemia perniciosa presentava alcuni aspetti piuttosto enigmatici. Poteva darsi che fosse una malattia provocata da carenza vitaminica, ma se era così, come mai erano così poche le persone che ne rimanevano colpite? E quando qualcuno la contraeva, come mai non si notavano quasi mai gravi squilibri nella sua dieta? E infine, come mai altri individui il cui regime dietetico era uguale non venivano necessariamente colpiti dalla malattia?
Ora, un normale essere umano produce tra le varie secrezioni digestive del proprio stomaco un'abbondante quantità di acido cloridrico; i "succhi gastrici" dello stomaco, infatti, sono il fluido di gran lunga più acido del corpo e questo fatto agevola il processo della digestione (I succhi gastrici in effetti sono così acidi che i biologi hanno difficoltà a spiegarsi come facciano le mucose che rivestono lo stomaco a sopportare quel costante bagno d'acido... e in effetti qualche volta le mucose non ce la fanno, come può testimoniare chiunque soffra di ulcera gastrica).
Il fatto strano, però, è che chi soffre di anemia perniciosa presenta invariabilmente una carenza di acido cloridrico, e questo farebbe supporre che all'origine della malattia ci sia un disturbo di digestione o di assorbimento. Può darsi perfino che, anche se le vitamine sono presenti nella dieta, l'organismo non riesca poi a utilizzarle. In tal caso si potrebbe aiutare il paziente solo somministrandogli dosi massicce di vitamine; una parte rimarrebbe di certo inutilizzata e andrebbe persa, ma quel che resta finirebbe per forza col venire assorbita dall'organismo.
Così devono avere ragionato a suo tempo un medico americano, George Richards Minot (1885-1950) e il suo collega William Parry Murphy (1892-). Nel 1924, Minot rimase così colpito dall'efficacia del fegato sui cani anemici segnalata da Whipple che decise di provare a sottoporre a una dieta di fegato anche i propri pazienti affetti da anemia perniciosa. Tanto, non aveva nulla da perdere.
Così cominciò a somministrare loro fegato in grande quantità, e la cosa funzionò! Il corso dell'anemia perniciosa fu arrestato e i suoi pazienti non solo non peggiorarono più, ma cominciarono addirittura a migliorare.
Il risultato fu che Whipple, Minot e Murphy si aggiudicarono il premio Nobel 1934 per la fisiologia e la medicina. Da allora l'anemia perniciosa non costituì più una condanna a morte.
Il sospetto che la malattia fosse imputabile contemporaneamente sia a una vitamina esterna sia a una incapacità interna dell'organismo cominciò ad assumere contorni di forte probabilità nel 1936, ad opera del medico americano William Bosworth Castle (1897-) il quale dimostrò che doveva esistere un "fattore intrinseco" che favoriva l'assorbimento della vitamina in questione.
Noi ora sappiamo che questo fattore intrinseco è una glicoproteina (una molecola proteica che comprende una complicata componente zuccherina) la quale deve combinarsi con detta vitamina prima che questa venga assorbita. Il vero problema sta nella mancanza del fattore intrinseco, perché, come poi si scoperse, la quantità in cui questa vitamina è necessaria è straordinariamente ridotta. Ma anche se questa dose ridotta non fosse disponibile nella dieta, il che è improbabile, ci sono sempre i batteri intestinali che possono fabbricarla in abbondanza (allo stesso modo in cui possono fabbricare anche altre vitamine). Anzi, le feci dei pazienti affetti da anemia perniciosa non curata sono ricche proprio di quella vitamina per la cui carenza stanno morendo.

La terapia a base di fegato presenta però una difficoltà, perché è vero che la cura funziona, ma il paziente è condannato a vita a mangiare fegato in quantità enormi. Sempre meglio che morire, dirà qualcuno, ma col passare del tempo è comprensibile che i pazienti abbiano cominciato a chiedersi se per caso la dieta a base di fegato non era un destino anche peggiore della morte.
Per arrivare a una terapia sopportabile, perciò, bisognava arrivare a estrarre la vitamina dal fegato.
Il problema fu affrontato dal biochimico americano Edwin Joseph Cohn (1892-1953), il quale però si trovò a lavorare in gravi difficoltà. Ogni volta che divideva le preparazioni a base di fegato in due porzioni, mediante trattamenti chimici, l'unico modo per distinguere in quale delle due si trovava la vitamina era di somministrarle ai pazienti affetti da anemia perniciosa e vedere da quale traevano beneficio. In ogni caso, prima di poter dire se un particolare preparato giovava o meno passava sempre parecchio tempo.
Pur con questo handicap Cohn riuscì, lavorando sei anni, dal 1926 al 1932, a preparare un estratto di fegato che risultava molto efficace nell'alleviare gli stati di anemia perniciosa. Per trarre giovamento bastavano piccole quantità di estratto, e quei pazienti che l'avevano a disposizione erano finalmente liberi dalla schiavitù di doversi ingozzare di fegato giorno dopo giorno.
Cohn però non riuscì a isolare la vitamina in questione. Questa operazione riuscì invece al chimico americano Karl Augustus Folkers (1906-), che nel 1948 fece la scoperta decisiva, con altri colleghi, che alcuni batteri per svilupparsi richiedevano che fosse presente la vitamina la cui carenza dava origine all'anemia perniciosa. Una vitamina svolge un certo ruolo nei processi chimici di una cellula, e la sua assenza provoca alcune disfunzioni. Alcuni disturbi sono più visibili di altri, e noi naturalmente puntiamo l'attenzione su quelli più evidenti. Nel caso dell'uomo, il disturbo più appariscente, derivante dall'utilizzo inadeguato della vitamina di cui stiamo parlando, è dato dalla formazione di un numero insufficiente di globuli rossi. Ma solo perché un batterio non ha globuli rossi, ciò non significa che non abbia bisogno della vitamina dell'anemia perniciosa per altre ragioni. Se riesce a produrne di propria, bene; ma se non ci riesce, la vitamina deve essere somministrata nel preparato che alimenta la coltura batterica. Se la vitamina non viene fornita, lo sviluppo dei batteri si arresta.
Folkers aveva scoperto un batterio che cresceva solo in presenza della vitamina e ciò significava che ogni volta che venivano ulteriormente frazionati i concentrati vitaminici provenienti dal fegato (o di altra origine), si poteva accertare rapidamente la presenza di vitamina attraverso saggi batterici, senza dover disturbare i pazienti affetti da anemia perniciosa. Si continuò così a preparare un preparato concentrato dietro l'altro e, prima della fine dell'anno, vennero isolati dei cristalli rossi che costituivano la vitamina vera e propria: la vitamina B12, come fu in seguito chiamata.
Una volta che si poté studiare direttamente questa vitamina, si accertarono diversi fatti stupefacenti. Per esempio, rispetto al fabbisogno giornaliero dell'uomo, era la vitamina del complesso B necessaria in minore quantità.
Il fabbisogno giornaliero delle varie vitamine del complesso B si misura in milligrammi. Un maschio adulto ha bisogno di 20 milligrammi di niacina al giorno, di 2 milligrammi di piridossina, di 1,7 milligrammi di riboflavina, di 1,4 milligrammi di tiamina e così via. In altre parole, se aveste a disposizione un'oncia (31,1 g) di niacina e un'oncia di tiamina e vi somministraste ogni giorno il vostro fabbisogno quotidiano, la niacina vi durerebbe per quasi quattro anni e la tiamina per cinquantacinque.
La dose giornaliera raccomandata di vitamina B12, invece, è di circa 5 microgrammi per il maschio adulto, dove un microgrammo è la millesima parte di un milligrammo. Così se aveste a disposizione un'oncia di vitamina B12, questa vi basterebbe per ben 15.523 anni (ammesso naturalmente che non si deteriorasse nel frattempo), o basterebbe per tutta la vita per 220 persone. Date le circostanze, quindi, può apparire stupefacente che possa venire a mancare.
Ma riguardo a questa vitamina c'è una seconda stranezza. La sua molecola è straordinariamente grossa. Se non ho sbagliato i conti, essa è composta da 181 atomi e ha un peso molecolare di 1358, il che significa che ha dimensioni all'incirca quadruple delle altre vitamine del complesso B. Anzi è tra le più grandi molecole tutte isomere del tessuto vivente, e qui occorre sia chiaro ciò che intendo dire col termine di "isomere".
Nelle cellule sono presenti molte molecole di rilevanti dimensioni: amido, proteine, acidi nucleici, gomma e così via. Ma i chimici possono anche formare enormi molecole in laboratorio: fibre, plastica e così via. In tutti i casi, però, queste molecole giganti con pesi molecolari nell'ordine delle decine e centinaia di migliaia sono costituite da sequenze di unità relativamente piccole, che sono simili o addirittura identiche, e queste sequenze possono essere facilmente spezzettate in unità singole. Tali molecole giganti sono i "polimeri".
La vitamina B12, però, non è un polimero. Noi la possiamo spezzettare in frammenti, ma questi frammenti sono uno diverso dall'altro. Si tratta quindi di un isomero.
Molecole di amido, proteine e acidi nucleici, quando sono presenti negli alimenti, sono troppo grandi per venire assorbite e utilizzate come tali, mentre invece è facile separarle ("digerirle") nelle unità minori. Le unità possono allora venire assorbite dal corpo e quindi ricostituite in molecole giganti. Questo però non è possibile per la vitamina B12, che deve essere assorbita tutta d'un pezzo anche se le sue dimensioni rendono il processo difficoltoso. È necessario allora un fattore intrinseco che si combini con essa e faccia da forza traente; senza questo fattore ecco che si ha l'anemia perniciosa.
Le grosse dimensioni e la complicata struttura della vitamina B12 hanno reso difficile l'individuazione delle sue particolarità. Solo dopo otto anni dal momento in cui fu isolata per la prima volta fu messa in luce la sua esatta formula strutturale, e questa vittoria fu ottenuta dalla biochimica inglese Dorothy Crawfoot Ffodgkin (1910-).
La sua specialità era l'uso di schemi di diffrazione dei raggi X, che si producono quando i raggi X rimbalzano sugli atomi. Così, se in un preparato le molecole hanno un orientamento casuale, i raggi X rimbalzano in direzioni casuali e se il raggio risultante colpisce una lastra fotografica ecco comparire sul negativo una macchia centrale circondata da una foschia che svanisce simmetricamente in ogni direzione.
Se invece si impiega nell'esperimento un cristallo, le sue molecole sono disposte con regolarità e gli atomi costituenti hanno una disposizione regolare e ripetuta (come i disegni di una tappezzeria). I raggi X rimbalzano allora su ogni disposizione, sempre nella stessa direzione, e ogni rimbalzo rafforza quello seguente, di conseguenza la lastra fotografica mostrerà una serie di punti disposti in particolari posizioni simmetriche.
Dalla natura della simmetria e dalla separazione dei punti, si possono trarre conclusioni riguardo la posizione di vari atomi all'interno della molecola, e con quella guida si può arrivare a individuare la sua struttura. La Hodgkin, per esempio, aveva lavorato attorno allo schema diffrattivo della penicillina e si serviva di un computer per cercare di risolvere il problema. Alla fine, dopo un lungo e duro lavoro, ci riuscì appieno, e nel 1956 annunciò la struttura esatta della vitamina B12. Per questo ricevette il premio Nobel per la chimica nel 1964.

Per comprendere bene la struttura della vitamina B12 torniamo adesso all'eme. Come ho già detto prima, la molecola dell'eme è costituita da un grande anello, composto da quattro piccoli anelli. Gli anelli piccoli sono formati da cinque atomi ognuno (quattro atomi di carbonio e uno di azoto) e sono collegati l'un l'altro da ponti metilenici. Il risultato è un "anello di porfirina".
L'anello di porfirina, che pure appare grande e ingombrante, presenta invece una disposizione molto stabile di atomi ed è facile trovarlo in natura. Esistono inoltre molte varietà di molecole contenenti questo anello perché a esso si possono attaccare qua e là piccole combinazioni di atomi (o "catene laterali"). Ogni catena laterale diversa, od ogni diversa disposizione delle catene laterali, dà origine a un nuovo composto.
Quando una porfirina con le giuste catene laterali nella giusta disposizione contiene un atomo di ferro al centro dell'anello, si ha Teme, una componente essenziale dell'emoglobina, senza la quale noi non potremmo vivere.
Ci sono molte forme di vita prive di emoglobina, ma anch'esse devono comunque avere ferroporfirine, perché queste sono presenti nei composti detti "citocromi". Sono i citocromi che danno alle cellule la possibilità di utilizzare l'ossigeno molecolare, quando ricavano l'energia utilizzabile dalle molecole organiche. Tutte le cellule che fanno uso di ossigeno (e cioè la gran maggioranza delle cellule esistenti) devono avere i citocromi.
Quando una porfirina, con un insieme di catene laterali alquanto diverse, ha al centro un atomo di magnesio, si ha, invece dell'eme, la clorofilla. Questa sostanza è una componente universale di tutti i vegetali verdi, che sono verdi appunto perché contengono la clorofilla. Ed è proprio la clorofilla il mezzo che dà alle piante la possibilità di utilizzare l'energia della luce solare in modo da fabbricare composti organici complessi. Tutto quanto il mondo animale (noi compresi) dipende per la sua fornitura di energia dai composti organici così fabbricati dalle piante.
I composti di magnesioporfirine, quindi, sono essenziali alla gran maggioranza di tutte le cellule, esattamente come le ferroporfirine.
La vitamina B12 ha una molecola costruita attorno a un sistema anulare che è quasi una porfirina. Tale sistema è composto da quattro anelli più piccoli di cinque atomi ciascuno, ma ci sono solo tre ponti metilenici che collegano questi anelli. Il quarto ponte è assente, in modo tale che due ponti sono collegati l'uno con l'altro. Il risultato è un anello sbilenco detto "anello corrinico".
L'anello corrinico possiede catene laterali, alcune delle quali piuttosto complicate, per quasi ogni atomo disponibile, solo che l'atomo centrale costituisce una vera e propria sorpresa, in quanto non è né un atomo di ferro né di magnesio. A questo punto, perciò, passiamo a un'altra fase della nostra storia.

Diversi secoli fa, ai minatori di rame in Germania capitava a volte di scoprire con disappunto una roccia azzurrina che sembrava malachite, un minerale grezzo contenente rame, ma che in realtà non lo era. Questa roccia azzurrina, trattata come malachite, non forniva rame e anzi a volte emanava vapori che facevano star male i minatori (Come poi si scoprì in seguito, tale roccia conteneva arsenico).
I minatori giunsero così a una conclusione naturale. La roccia azzurrina era minerale di rame sottoposto a un incantesimo da uno spirito dotato di un distorto senso dell'umorismo. Ora, nel folklore tedesco esistevano degli spiriti maligni della terra chiamati kobold (che equivalgono ai goblin del folklore inglese, anzi entrambi i termini possono essere fatti risalire al greco kobalus). I minatori perciò chiamarono kobold questo falso minerale.
Sul kobold indagò il chimico svedese Georg Brandt (1694-1768), il quale nel 1742 riuscì a estrarre da questo minerale grezzo un metallo che non era rame, ma assomigliava piuttosto al ferro, al punto da venire attratto, sia pure debolmente, da un magnete. Non si trattava però di ferro, anche perché su di esso non si formava ruggine bruno-rossiccia.
Brandt mantenne per esso il nome che gli avevano dato i minatori tedeschi, poi col tempo il nome si modificò leggermente e divenne cobalto. Proprio per questa sua origine la parola "cobalto", che da allora è sempre stata mantenuta, si potrebbe tradurre come "elemento fantasma", una traduzione forse un po' drammatica, ma in fondo in questi saggi un po' di dramma non guasta mai.
Il cobalto si è rivelato da allora molto utile per la fabbricazione di molte leghe, ma svolge forse qualche funzione anche nei tessuti viventi?
In generale i tessuti viventi sono composti in massima parte di acqua, ma una volta eliminata l'acqua il residuo secco che rimane può essere analizzato. E si scopre così che metà del peso del residuo secco è dovuto al carbonio.
Così deve appunto essere. Tutti i "composti organici" (così chiamati perché in origine associati agli organismi viventi) sono costituiti da molecole contenenti atomi di carbonio combinati con ossigeno, idrogeno e spesso azoto. Questi quattro tipi di atomo, presi assieme, costituiscono l'88,5 per cento del residuo secco dei tessuti provenienti da mammiferi.
Si trova anche un po' di zolfo e fosforo nelle proteine, parecchio calcio e fosforo nelle ossa, ioni di sodio e cloro sciolti nei fluidi del corpo, una spruzzatina di magnesio qua e là e, naturalmente, ferro nei globuli rossi e nei citocromi.
Mettiamo insieme il tutto ed ecco che otteniamo più del 99 per cento del peso del residuo secco. Viene spontaneo a questo punto lasciar perdere il resto, reputandolo insignificante.
Quando però i biochimici fecero la scoperta delle vitamine, si resero conto di quanto fossero importanti anche le sostanze presenti solo in tracce. Alcune di queste sostanze in tracce non potevano forse essere indispensabili per la vita? Se era così, non poteva darsi allora che quell'uno per cento scarso del residuo secco potesse comprendere quantità di sostanze minuscole sì, ma indispensabili alla vita?
Un modo per controllare la presenza di elementi in tracce nei tessuti è di far seccare il tessuto in questione e bruciarlo lentamente in modo da ottenere una piccola quantità di cenere per l'analisi. Così facendo si trovano invariabilmente piccole quantità di moltissimi elementi, ma a questo punto sorge una domanda importante. Quegli elementi sono presenti perché fanno parte di molecole importanti, o addirittura di importanza vitale, oppure sono lì solo perché negli alimenti è sempre presente una piccola quantità di materia contaminante?
Quando noi mangiamo qualcosa, è inevitabile che assorbiamo un po' di tutti gli elementi presenti nel cibo. È indubbio che nel nostro corpo vaghi qualche atomo sperduto di oro, per esempio, ma ciò non significa che l'oro sia un componente essenziale dei tessuti viventi, e per quanto ne sappiamo non lo è.
La presenza di un "elemento essenziale in tracce" diventa più probabile se però è sempre presente in tutte le ceneri derivate dai tessuti. E diventa ancora più probabile se, sottoponendo una cavia animale a una dieta chimicamente priva di quell'elemento, la cavia alla fine ne risente. La prova più convincente, comunque, è quella che si ottiene quando si scopre che l'elemento in questione è parte essenziale di una molecola che si sa essere necessaria in tracce per la vita.
Verso la metà degli anni Venti, si cominciò a trovare il cobalto nelle ceneri ottenute dai tessuti viventi, ma per una decina d'anni nessuno prestò attenzione al fatto, pensando che fosse imputabile alla contaminazione.
Nel 1934, però, i nutrizionisti di animali si occuparono di una malattia che induceva l'anemia nelle pecore in svariate regioni del globo. E l'aggiunta di composti di ferro al mangime non serviva a migliorare la situazione.
Si scoprì invece che si poteva ottenere un beneficio somministrando un preparato privo di ferro a base di un minerale chiamato limonite. Il preparato fu attentamente analizzato e le sue varie componenti aggiunte, in forma pura, una alla volta al mangime delle pecore. Nel giro di breve tempo si scoprì così che il cloruro di cobalto puro, aggiunto in piccole quantità al mangime, era in grado di curare la malattia. Il cobalto parve così un minerale essenziale per la salute delle pecore e più tardi si scoprì che lo era anche per il bestiame bovino in genere.
Pecore e bovini però sono ruminanti, e poteva darsi che il cobalto fosse utile solo in quel caso speciale e non per organismi non ruminanti come gli esseri umani.
Più tardi però, dopo che fu accertata la struttura della vitamina B12, arrivò la notizia che al centro del suo anello corrinico c'era un atomo di cobalto, e che la molecola di vitamina B12 non era in grado di funzionare senza quell'atomo. Ma dal momento che gli organismi non possono rimanere in vita senza la vitamina B12, ne consegue che il cobalto, anche se presente in tracce minutissime, è essenziale per la vita.
Al cobalto, fra l'altro, è attaccato un gruppo cianico che è imbrigliato troppo strettamente per poter far danno, e comunque è presente in quantità così evanescenti che, anche se non fosse imbrigliato, non potrebbe comunque danneggiarci. Per questa ragione, la vitamina B12 è ora chiamata "cia-nocobalamina".
Il prossimo mese spiegheremo come sia possibile che sostanze presenti in quantità minime siano necessarie alla vita e non se ne possa fare assolutamente a meno.

FINE